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慢性丙肝:人类的隐形定时炸弹

河南、安徽近日发生丙肝聚集性疫情,104人感染。慢性丙肝,由丙型肝炎病毒感染引起的传染病,是隐形定时炸弹。本文为慢性丙肝科普文,用知识护卫我们的健康。

日常生活中,人们听到最多的或许是“乙肝”,然而近十年来,随着医疗输血应用的增多,“乙肝”的三弟——丙肝,也越来越多地活跃在民众的视野中。丙肝,即由丙型肝炎病毒感染引起的传染病。

与人们较为熟知的乙肝相比,约80%丙肝感染者最初并没有明显的症状,不过可怕的是三弟丙肝转化为慢性肝炎的能力要远远高于二哥乙肝,高达50%~85%。因此,三弟丙肝更容易在人们不知不觉中到来,在人们不知不觉中恶化,发展成为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌。所以,我送给老三“隐形定时炸弹”的光荣称号。

首先,我们来认识一下这颗“隐形定时炸弹”。丙肝病毒生于1989年(科学家克隆出它的时间),在肝炎病毒兄弟中间排行老三,属于黄病毒科、丙肝病毒属。丙肝病毒核酸为单股正链RNA,可以编码约3000个氨基酸构成的多肽蛋白前体。根据丙肝病毒基因组异质性特征,可以将老三分成11种主要的基因型,其中最常见的是1-6型。

那么这颗“隐形定时炸弹”是通过什么途径埋置到人体的呢?目前公认的传播途径有:输血和血液制品传播,包括不洁采血、输血以及血液透析等;静脉用药传播,包括静脉吸毒等;性传播;母婴传播;另外,还有10-30%的病人传播途径尚不明确。

通过上述途径进入人体以后,丙肝病毒并不能立刻致病。要想致病,还得通过细胞表面受体把守的肝细胞大门。于是丙肝病毒颗粒决定“色诱”把门的受体,目前发现像CD81、SR-BI、Claudin1以及Occludin之流最容易被老三诱惑,而最终和他结合,通过细胞内吞作用把老三送入了肝细胞内。最初,老三在肝细胞内形单影只,然而他故伎重施,肝细胞内的各种物质再一次被老三纳入怀中,这次他以自己的RNA为模板,利用那些愿意追随他的物质复制和扩增自己的RNA。当病毒RNA达到一定数量时,可怜的内质网和老三发生了关系,并且帮他生了好多病毒必要的蛋白质,比如:病毒蛋白的脐带就是一个叫做病毒蛋白剪切酶给剪的。最后病毒蛋白和RNA经过包装,形成了完整的病毒颗粒。就这样,老三凭着一己之力,在肝细胞内打拼出了一番天下。随着市场经济的不断发展,老三萌生了开连锁店的念头,于是他带着病毒颗粒们与细胞膜融合,通过细胞外排作用踏上了新的创业历程。

难道我们就眼睁睁看着肝细胞被老三翻来覆去地蹂躏吗?不是这样的,我们体内的免疫反应很大程度上决定了丙肝病毒在人体内的命运——被清除或者持续感染。感染丙肝病毒后,容许老三在肝细胞内开连锁店持续6个月,即病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,前面提到,老三丙肝在肝炎慢性化能力上远高于他二哥乙肝,达到50-85%。在这些慢性丙肝的人群中,感染30年后肝硬化发生率为15-30%,其中感染时年龄>40岁、男性、合并感染乙肝、艾滋病、饮酒史,这些都是丙肝发展为肝硬化的危险因素。另外,丙肝相关的肝细胞癌在感染30年后发生率为1-3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者。由此可见,为了一时的享乐,肝细胞最终将为自己的“好色”行为付出生命的代价。

那么如何拯救这些“好色”的肝细胞呢?有两个办法,一是改变肝细胞的性格,让那些细胞表面受体、以及内部的物质能经得住老三的诱惑;二是抑制和减少老三的色诱,终止老三开连锁店的过程。然而,江山易改本性难移,目前对于肝细胞性格的改变,即抑制表面受体等介导的丙肝病毒细胞内吞作用的手段尚未出现(这或许是以后基因治疗的一个靶点)。因此,目前人们把治疗的重心都放在了对老三的围追堵截上。人们提出丙肝治疗的目标是:根除或长期抑制病毒复制,减轻肝内炎症和纤维化,最终阻抑肝硬化、肝癌和肝衰竭。其中,抗病毒治疗是关键。对于初次治疗的慢性丙肝患者,每周一次多聚干扰素+利巴韦林联合治疗是标准方案。具体的用药剂量和疗程,要根据患者对药物的早期病毒学应答情况、以及病毒基因型的差异来调整。例如,对于基因1、4、6型病毒感染者给予48周多聚干扰素+利巴韦林联合用药,在用药的12周时测定早期病毒学应答,以决定后期治疗方案。

另外,目前有好多针对老三在肝细胞内的创业过程,即针对丙肝病毒在肝细胞内复制的药物,尚处于新药开发研究阶段。总结起来,主要有以下几种:针对丝氨酸蛋白酶抑制剂的Telaprevir、Boceprevir、Vaniprevir和Narlaprevir,其中Telaprevir和Boceprevir前不久获得了FDA批准进入了临床应用;聚合酶抑制剂,包括核苷类聚合酶抑制剂和非核苷类聚合酶抑制剂,都处于研究阶段;其他靶点的抗丙肝病毒药物,有解螺旋酶抑制剂等,也尚处于研究阶段。(来源

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