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只为认真做自己

粟耀莹:从加州理工到高盛银行

[6] 到生物系找指导教授

1993年,加州理工已公认我是本校物理系与生物系合作的拓荒者。在我之前,这所全美首屈一指的理工名校,还不曾有过一个扮演这种角色的人。至拓出什么名堂来,很多人还在看。但我的名气是不缺,所有生物系的教授都认识我。我很欣慰的是,1998年我博士毕业那一年,加州理工生物系特别成立了一个“生物物理奖学金”,开放给所有希望在物理与生物交界处作研究的博士生,就是像我这种人。

1993年的万圣节,我参加加州理工校园举办的万圣节Halloween Party。加州理工本来就是有名的怪,再加上万圣节这个作怪的节日,怪上加怪可想而知。每个人的装扮不止是面具,披风,有人用玻璃和晶体管把自己围住,装扮成计算机司服器computer server,引起很多人围观。那真的很厉害,从外面看还真的以为是计算机司服器。

我就是在那个舞会上,遇见Steve Mayo我后来的博士论文指导教授,和他的第一个研究生Bassil Dahiyat。

Steve Mayo那时刚被加州理工聘进来当助理教授,他想做一个可以做蛋白质设计的计算机软件。Steve在大学时就写过一软件程序做分子模型模拟,在加州理工念博士时,就是把大学写的软件程序推广,后来和他的指导教授一起成立了一家公司专卖这个软件给学术机构和大公司的研究部门。最后这家公司被 Pharmacopia收购,Steve的股票大赚了一笔。

Bassil Dahiyat大学念的是约翰-霍普金斯,三年就毕业,后来在约翰-霍普金斯又待了两年,不但拿了硕士,还替他的指导教授成立实验室,发表多篇论文。Bassil的专长是Biomedical Engineering生医工程,理论实验都非常厉害,是那一年加州理工有名的高材生。

这两人1993就有一个远景,要把这个蛋白质设计的计算机软件做出来,并且商业化。

我一听,觉得这就是我想做的方向,第二天就去Steve Mayo的实验室和他谈,他也欣然答应受我作学生。因为他就是要找对生物有兴趣,但又能用理论的方式建立模型的人。

那时我是Steve Mayo的第三个门生,Steve Mayo 的第二个门生叫做Jay,是中国科大的高材生,得过科大的最高荣誉之一的郭末若奖学金。但Jay没有选择做蛋白质设计的计算机软件,作别的博士题目。

Steve Mayo,Bassil Dahiyat,和我,三个人就展开了几年蛋白质工程的科技商业化之路。

[7] 我做出了一个经典生物物理模型

Steve Mayo的实验室才刚开张,由于Steve在计算机方面的功力和成功的科技商业化(Technology Commercialization) 成功经验,实验经费相当宽裕,尤其是私营的研究经费。Steve用了这些经费先买了好几台计算机,SGI,Sun,Mac,各种版本的都有,编译器也是有Fortran和C语言的。也买了一台600的NMR全美只有最专业的地方才有。其它的实验器材在慢慢的采购之中,实验室每天茁壮成长,渐渐成型。

那时,有个名气很大、人也非常好的犹太教授亨利-乐斯特 (Henry Lester) 和他一个超强的,从以色列来的犹太博士后研究生瑟拉-美革 (Sela Mager) 他们有非常稀有的数据,从某稀有蛋白质 (neuro-transmitter transporter)上量到。这种蛋白质,对了解药物上隐,有很重要的药理功能。他们希望对这一类的蛋白质输送分子的行为,做一个动力模型,以方便日后科学家对药物上隐学的研究。有一天,他两走进我们的实验室,找Steve谈。因为这个模型的建立需要用计算机,写程序,是Steve的专长。

Steve那时正亲手写一个快速寻找的计算机程序,没有这个程序,蛋白质设计的计算机软件是无方运做的,故在等这个程序的过程中,Bassil和我都先做其它的项目。Bassil和Beckman Institute 的一个实验室合作,做实验。我则在Steve,Henry和 Sela,的同意和指导下,开始我的第一个研究计划,为他们的实验数据做一个模型。

制作生物学模型须依助计算机。当时我的计算机功力还不强,还没有完成过高级的设计。正在这时候,一个计算机方面的厉害角色,出现在我的身边。

这个人叫Erik Winfree,是个德国裔的犹太人,只比我大两岁。他在计算机方面不是普通的高强,真称得上是圣手级。Erik的父亲Art Winfree是有名的教授,得过McArthur (Genius) Award,在美国那个叫天才奖。Erik也替 Mathematica 的创办人,也是加州理工前校友,另一个天才 Steve Wolfram 做过程序及研究。这种背景,计算机与逻辑的功力真是无庸置疑。Erik在拿到博士学位后,立刻被加州理工聘为教授,这是极少极少有的事。有其父必有其子,他后来也拿了一个McArthur (Genius) Award。

Erik和我常常就这个模型讨论,也在计算机方面给我的指导。Henry和 Sela 也很够意思,每有新资料就喂给我的模型。Sela 和我也经常就这个模型进行讨论。讨论到一定程度是,就报告给Henry看还有没有要改进的地方。他们本来只要解释他们自己的数据,结果看哪个模型越来越厉害,连他们还没测量到数据也可以预测,就变本加厉把别的实验室量到,有关这种新潮蛋白质的资料也拿来看我们的模型是否能解释。给他们这样一搞,这个模型把那时所有的数据都不但解释,而且预测到了。

我所做出的这模型,不但可以解释Henry和Sela他们发现的现象,还可预测一些别的新的实验现象,这些预测到的现象,后来在其它的实验室如UCLA的名实验室中被发现,因此我做的模型在生物学界相当轰动,Henry 和 Sela到那一阵到什么地方都讲这模型。

Henry 和 Sela 这两个老犹对我完成的工作满意极了,他们在我毕业后为我写求职推荐信时,把我写得非常完美。 Henry 和 Sela是很典型的犹太人 (Henry 的儿子取名叫 Ben,可想而知) 我为此不但对他俩,也爱屋及乌,对所有的犹太人充满预先的敬意。

1995年,我从加州理工发表的第一篇科学论文,就是说明这个模型所统合的各种现象。

[8] 我用分子生物学的方法从事蛋白质工程研究

我和Henry 和 Sela的合作,实验资料是他们提供,我自己是一个实验也不用做。生物学为何初学时感觉是很多片面的知识,因为实验是生物学的基础,生物学便是由这些实验结果基类出来的。如果只是用记忆实验结果的方式,而不去探讨为何会去做那样的实验,是无法了解其精髓而为己所用的。

蛋白质工程和一个纯生物物理模型的差别,是一定要有实验数据来证实或推翻一些假设。用已证实或推翻的假设为基础,再往上堆积。我从 1993 年到 1994 年,陆续修了一些大学部的实验课程,从最基本的 Pipetting (一种实验仪器)开始学。这是最基本的蹲马步,问题是这些学会了之后,和真正能设计自己的实验,并完成这些实验取得可信的实验结果,是两回事。

实验最恐怖的是变因太多,当你以为都想好时,可能结果跟你预期的不一样,因为还有你没想到的变量。故可能要多做几次,才看到所有没考虑到的因素。这时,一要耐心和体力,二要经费。实验是非常耗费金钱与资源的。随着实验越做越多,技巧越好,越能越快得到好的数据。所以一般的指导教授喜欢找有经验的实验研究生,如果以前没有做过实验,没有经费的指导教授是不愿意让这些学生浪费钱的。因此,我从进入 Steve 的实验室开始,无时无刻在想我要如何说服 Steve 和 Bassil 能让我做实验。

Bassil 是做化学实验出身,可以在不用仪器之下,做出很长的蛋白质。但若要更有效的做出更大的蛋白质,必须买仪器 (peptide synthesizer)。但再大的蛋白质,就的用分子生物的方法,买 Oligonucleautide 用 PCR 技术备份,再把这些 DNA 和载体 (Plasmid) 都用效素在特定的地方切,再用粘效素 (ligase) 把 DNA和载体结合。这种 Recombinant DNA 进入细胞以后,就利用细胞现成的机制,把 DNA 变成蛋白质。这个蛋白质从细胞中做出来,到纯化,到干干净净又大量的能进入试管中,做生物物理的定量研究,如 Circular Dichroism 或 NMR 核磁共震,又需要很多人力。这就是所谓的 Genetic Engineering 基因工程,是蛋白质工程?面很重要的一环。

为了让这个蛋白质设计软件不止是个理论软件,其设计结果有实际用途,我们必须把软件设计出的蛋白质序列从实验室中做出来,然后用生物工程的仪器,如Circular Dichroism 或 NMR 核磁共震等,测出所设计蛋白质的性质,如抗热性,稳定性,结构,等等,来看看软件设计的结果如何。软件设计的结果如果不如预期,我们便要调整软件?的参数,重新再预测新的蛋白质序列,重新再做实验,看结果如何,一直到软件?的参数能够值得信赖地预测出设计者要的蛋白质。

在我开始做实验之前,Bassil 都是用化学的方式,用 Peptide Synthesizer 把蛋白质做出来。这个方法对于小一点的蛋白质可以,但对于大到 60 个 amino acids 左右的蛋白质就不行了,因为 coupling efficiency 不够,产量太低。所以非得用基因工程的方法。我们实验室?,从来还没有人用这种方法做成功过。

我因为设计的蛋白质有 56个amino acids,起初用Peptide Synthesizer 做产量太低,根本无法量产到够做后来的测试实验。而且这种方法非常贵。我只好想办法用基因工程的方法。

我们实验室有一个学生,以前是 UC Davis 生物系大学部的高才生,她不做蛋白质设计的软件,做别的题目。我和她研究这个基因工程要如何做法。她给我画出了实验步揍,我去买了实验原料,照着她画的步揍做。一开始总是做不成,前面的几个不揍还可以,但到了粘接的步揍总是不成。我再查了其它的书,和其它实验室的朋友请教,把每个实验步揍需要的时间,非常精准地写下来。然后带着一个定时器,只要定时器一响,就算是凌晨 3:00,我也照样从床上爬起来,从宿舍走到实验室进行下一个步揍。很多时后我干脆睡在实验室。这样过了几个星期,居然被我弄成了第一个蛋白质成品。这也是我们实验室第一次用基因工程的方法做出来 – 被一个理论物理出身从没作过生物实验的人做出来。从此 Steve和Bassil对我刮目相看,不但不阻止我做实验,还尽量鼓励我多做几个。

原来以前实验室没有半个人做出成果,是因为不按照时间来。可能凌晨 3:00 该起来做下一步时,他睡到上午 8:00。或者星期五晚上,该做下一步实验是,他去吃饭跳舞。只有我这个笨蛋,愿意随身戴一个定时器,照着自然的规矩来。等我熟能生巧后,我就可以安排做实验的时间,而不必再过那种非人的生活了。

这样的日子足足过了三年。那段时间,有两次爸爸、妈妈从台北到美国来看我,我竟然抽不出时间到旅舍去会他们,他们到学校?来,我也只能匆匆跟他们打个照面。他们心疼得不得了,尤其是我妈妈,我看到她的眼睛一离开我,就在掉眼泪。

很多人也问我,Alyce,你为何一个博士花了那么久才拿到。其实,如果我愿意选一些无足轻重的题目,随便弄个计算机模型跑一跑,也可以毕业。这种博士有很多的。但我选择了硬干,从一个理论物理学家,一个生物实验都不懂,到做出实验室第一个基因工程的实验,我向一个重要却困难的题目挑战,而得到了好的成果。现在很多人知道我是台湾最历史上最年轻的女博士,一来现在大家都去念 MBA 了,二来,如果那是我入加州理工的志愿,我还可以更早毕业。

现在,「蛋白质工程」在学术界已是很红、很热的题目,可是在我起步的那时候,我却是孤独的

[9] 蛋白质工程研究成果得奖

1997 年初,我还没有完成博士学位论文,也就是尚未毕业,但我发表的蛋白质工程相关论文,已使美国的学术界注意到我这个人。麻州理工学院有个大大有名的教授卡尔-柏波(Carl Pabo),是诺贝尔奖评审团的委员之一。我的博士论文指导教授Steve Mayo由于只是助理教授 Assistant Professor,要升正教授,其研究成果必须得到美国研究领域最上层的认可。卡尔-柏波就是这类权威人士的代表。于是Steve Mayo便请 Carl Pabo由东岸的麻州理工学院飞到西岸的加州理工学院来亲自审核我们实验室的研究成果。

Carl Pabo来时,时间排得很紧。既有安排他的专题演讲,每个加州理工学院的教授们,尤其是年轻的助理教授,都排队要见他。应届毕业的研究生们,想继续在科学界找工作的,都抢着要当他的招待。那时因为Carl Pabo是我的博士论文指导教授请来的,而我的研究成果,和Bassil Dahiyat 的都是我们实验室研究成果的代表,我有幸和一些应届的精英研究生和Carl Pabo一起用中饭。

我向他解释我的研究题目及结果,他认为我的题目选得很好,不但把古代和现代经典的研究方法连在一起,有实验结果证实这套方法的可行性,并兼具研究及商业的价值。

以他在科学界的地位,能被他注意到,是非常不容易的。经过他一品题,身价就不祇暴增十倍了。由于柏波教授的推荐,我得了美国蛋白质学会的学术奖。这个奖颁给我这个二十出头的「黄毛丫头」,让学术界大感意外,因为这个奖在美国蛋白质学术界是很崇高的,许多人在争取,不够天分的科学家可以为它努力了一辈子还得不到。

[10] 柏波提示我走从商之路

当天下午我的博士论文指导教授 Steve Mayo 赶紧把Carl Pabo拉到他的办公室,好好地讲解他的研究成果一番。那天下午我恰好身体不舒服,先回宿舍休息。傍晚忽然来了一个电话,是Steve Mayo打来的,问我晚上去哪里吃饭。我正纳闷,因为Steve Mayo向来不打电话到我宿舍的。结果电话那头忽然转手,Carl Pabo把电话抢了过去,并说“把中间人干掉 (Let’s eliminate the middle-man)”他问我晚上可否和他单独一起用餐。

这个机会是多少人求之不得的,我当然说好,虽然我身体不舒服。

遵照他的吩咐,我替他带来一些素食,到他下榻的Athenaem去。他坐在床上打坐,我坐在和床离一段距离的书桌旁边的椅子上,和他聊天。

我当时知道以自己的能力,不论想往何处发展,总是有志者事竟成,连理论物理都能转到实验生物科技。但我对是否留在科学界,有很大的疑问。我的个性喜欢和人打交道,作研究太孤独了。我那时已经开始看华尔街日报,也觉得华尔街日报的内容很有意思。但加州理工学院是一个非常与世隔绝的地方,连商学院都没有。我不晓得原来我的兴趣是喜欢从商的。

Pabo告诉我,他在科学界这么久,他觉得科学界和宗教最像。如果我决定在科学界发展,他以爱才之心,愿意全力帮我。但柏波又说:“科学界的天才已够多了,天才们想出来、做出来的东西,要放到市场?,做最好的推广,让许多人能够享用,这件事也要有天才去做”。

他这话让我觉得很有意思,只是我从小到大做的都是科学家梦,现在已到了实现的边缘,这时要换一个大方向,真有点不知从何说起的感觉。

柏波教授再说:“你考虑一下我的建议罢!我有一个学生叫Philip Ma,过去在我的实验室表现得很优秀,但大学在英国牛津念生意的,一天到晚看华尔街日报,后来被招进了麦肯锡公司,居然有更杰出的表现。如果你想走这条路,我可以介绍他跟你谈谈”。

过了几天,柏波的这个学生Philip Ma菲立甫-玛,果然打电话给我。跟菲立甫一谈,我才知道在科学之外,还有一个宽广而多彩的世界,商业是一个足可与科学抗衡的行业。我也才知道了麦肯锡公司是干什么的。这些东西引起我很大的兴趣。

2 个评论 火速盖楼»

  1. 我非常佩服的一个女性
    本身有天分,还这么努力,目标特别明确,想不成功都难

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  2. 有中国传统文化的熏陶,加上现代技遇和智商,必出现大家闺秀的美才女!

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